En la serie de TV Los Simpson la cerveza Duff viene de su nombre.
Duff Mckagan conoció a Slash y Steven Adler (que tocaban en Road Crew) por medio de un anuncio: «Se busca bajista que le guste el estilo de Aerosmith». Él respondió al anuncio muy contento. Después de ser aceptado y empezar a tocar; Mckagan conoció a Axl Rose y Izzy Stradlin de Hollywood Rose. Después de que Axl e Izzy dejaran Hollywood Rose, Duff llamó a Steven Adler y Slash, que al principio no aceptaba formar parte del naciente
grupo después haber sido rechazado por su estilo «bluesy» en
un primer intento de ingreso.
Después de formar esta alineación, cambiarían su nombre a Guns N' Roses, el pertenecer a esta banda reconocida mundialmente fue solo el comienzo de la carrera del bajista. Perteneció a Guns N' Roses hasta el año 1996, año en que se fue por «no aguantar más a Axl Rose». El 14 de octubre del 2010 Duff volvió a tocar con la banda por primera vez desde 1996, como invitado en el 02 Arena de Londres, según Axl Rose fue una coincidencia: «al final del pasillo de mi hotel se escuchaba una música muy fuerte y alguien tocando y yo me pregunte que es eso, para mi sorpresa oh...era Duff». Mckagan toco el bajo en You Could be Mine, la guitarra en Nice Boys y Knocking' On Heaven's Door y la pandereta y guitarra que le presto Ron Thal en Patience.
En 1993, Duff realizó su primer álbum en solitario, Believe In Me, con el que inició una gira. Duff también ha realizado un álbum con su otra banda, Neurotic Outsiders, también formada por Steve Jones de los Sex Pistols, Matt Sorum compañero en Guns N' Roses, y John Taylor de Duran Duran.
Además de cantar domina el bajo, la guitarra, la batería y el piano.
Duff tocaba siempre el bajo con uñeta y con un sonido metálico característico, que le daba a la banda un sonido único con aquel instrumento.
A finales de 2007, McKagan rescata el proyecto Duff McKagan's Loaded, un grupo formado en 1999 por Mike Squires a la guitarra, Jeff Rouse al bajo, Geoff Reading a la batería y el propio Duff como cantante y guitarra. En abril de 2009 editan su cuarto trabajo, Sick, y emprenden una gira mundial.
En septiembre de 2009, Duff participó en la grabación de Slash, el primer álbum en solitario de su amigo Slash. Duff aparece en la canción «Watch This» junto a Dave Grohl (Foo Fighters, ex-Nirvana).
En septiembre del 2011 participo en un concierto tributo a Nevermind album de Nirvana por su 20 aniversario, tocando y cantando el tema Lithium, el dinero recaudado fue para ayudar a una niña con su enfermedad.
El 12 de noviembre se presento en el Festival Maquinaria junto a su banda Duff McKagan's Loaded, con el cual tocaron el éxito de su ex banda Guns N' Roses «It so easy».
El bajo que más utiliza Duff Mckagan es un Fender Jazz Bass Special blanco-perla. Es el que ha utilizado para todas sus grabaciones. De hecho, su bajo fue lanzado por Fender como una edición especial del artista en octubre del 2007. A McKagan también se ha convertido en un nuevo fan del Fender Aerodyne y de los bajos Duesenberg. También es conocido el bajo Kramer que utilizó en el videoclip de Sweet Child O' Mine y un bajo Les Paul Standard. También usa una Gibson J200 cuando toca la guitarra acústica en canciones como Patience.
McKagan ha utilizado amplificadores Gallien-Krueger durante toda su carrera, el primero que utilizó fue el modelo GK400RB. Ya con Guns N’ Roses utilizó cuatro amplificadores Gallien-Krueger 800RB. Actualmente usa un amplificador Gallien- Krueger 2001RB. La señal pasa luego a cuatro GK 4x10RBH que le dan dieciséis altavoces y que hacen el sonido salga con una potencia de 2000 vatios. El casi siempre utiliza el chorus; para ello utiliza una pedalera Yamaha SPX-90 o un pedal Boss. Otro efecto que ha utilizado ha sido la distorsión del pedal Z-vex Wooley Mammoth.
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