Desde muy joven mostró un gran interés en la música ya que empezó a tocar la guitarra desde que tenia aproximadamente 13 o 14 años. Y en la gran colección de discos de Hard rock de su hermano Rick, incluyendo material de: Jimi Hendrix, (Hammett a veces interpreta partes de algunas canciones de Hendrix durante sus solos), entre otros. Kirk cita especialmente a Michael Schenker, como la influencia del sonido de los 3 primeros discos de Metallica.
Comenzó a tocar a los 15 años y su primera guitarra fue una Montgomery Ward y un amplificador. Después de tener su primera Stratocaster en el año 1978, Hammett intentó personalizar su sonido con partes de varias guitarras.
Los intereses musicales de Hammett, lo condujeron al género conocido como thrash metal. En 1982 formó el grupo Exodus, con el vocalista Paul Baloff, el guitarrista Gary Holt, y el baterista Tom Hunting. Exodus fue crucial en el movimiento del «thrash» durante la década de los 80 en California.
En 1983, cuando Metallica iba a grabar su primer disco Kill 'Em All invitó a Hammett a formar parte del grupo, ya que el entonces guitarrista líder de la banda, Dave Mustaine, fue expulsado de la banda por problemas de alcoholismo. Después de grabar el álbum, Hammett empezó a tomar clases de guitarra con el ahora famoso Joe Satriani, con este aprendió nuevas técnicas y sonidos más melódicos para los siguientes álbumes. Satriani afirma que Kirk fue uno de sus mejores alumnos.
En 2002 se le dio un puesto en el «Salón de la Fama» de la revista Guitar World. Ha grabado y ha hecho actuaciones en directo con Metallica desde hace casi 30 años y es un modelo para muchos guitarristas modernos.
Ya que él es guitarra principal de Metallica, Hammett ha escrito y contribuido con «riffs» para el grupo desde 1983. Uno de estos «riffs», el de la canción Enter Sandman, fue escrito en la habitación de un hotel a las 3:00 de la madrugada. Fue la primera canción del disco «Metallica» conocido por los fanáticos como "The Black Album".
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